查房实录新型口服抗凝药过量怎么办没有

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引言

我们在看武侠小说时，经常遇到暗箭伤人的闹剧，暗箭多半也是毒箭，在现代医学匮乏的冷兵器时代，我们无法指望“抗蛇毒血清”、“破伤风免疫球蛋白”、“血液滤过”等手段救治。唯一的出路似乎便是用尽手段寻找“解药”。“解药”和“毒药”往往是绑在一条绳上的蚂蚱，失恋时安慰自己的话常常是百步之内必有芳草，中毒时安慰自己的往往是百步之内必有解药。

从药理学的角度而言，这种说法过于扯淡。尤其对于一些新生代的药物，发明其拮抗剂甚至要比发明药物本身还要复杂。世界上任何药物都是毒药，它们的获益在于对剂量的掌控。但不管掌控药物剂量的药师和医师如何高明，药物过量似乎都是不可能避免的。对于抗血栓药物而言，如何在其导致致死性颅内或消化道出血事件时进行“解毒”，这是当前心血管领域的热点也是难点。新型口服抗凝药（novaloralanticoagulants，NOAC）近年来替代老鼠药华法林的重要法宝，其安全系数上升，但仍有导致出血的可能，NOAC特异性拮抗剂的缺乏成为制约其临床应用的重要因素。

每周二或周四，孔较瘦都会在医疗小组内部选择一个热点话题进行讨论，今天我们将“如何拮抗NOAC抗凝作用”这一话题进行整理，并分享给大家。

NOAC的特异性拮抗剂

就像政府严格限制食人鱼引入中国一样，任何缺乏天敌的事物都是凶险无比的。所以在研发出各种NOAC的同时，其“天敌”即拮抗剂的研究便已经被提上日程。目前关于NOAC特异性拮抗剂有以下三种：Idarucizumab、Andexanetalfa、PER。

Idarucizumab

Idarucizumab为目前FDA批准唯一可用于临床的NOAC特异性拮抗剂，是的，你没有看错，截至目前这个药物还没有一个让中国人觉得朗朗上口的名字；这个蹩脚的药物名称该怎么发音，孔较瘦都不甚了了。

该药物对达比加群具有极强的亲和性，与达比加群的结合能力是与凝血酶结合能力的倍，半衰期短从而能使抗凝系统功能迅速恢复。动物和健康志愿者的试验显示它能在数分钟内迅速、完全和持久的逆转达比加群的抗凝效果，并具有良好的耐受性，而且未导致任何具有临床意义的不良反应。

REVERSE-AD为一项多中心的前瞻性队列研究（见下图），纳入需要紧急逆转达比加群抗凝作用患者90例，并分为致命性出血（n=51）和紧急手术或介入性操作组（n=39）。旨在评估该拮抗剂在患者发生难以控制的出血事件后或需要接受急诊手术时的拮抗效果。主要终点事件为应用5gIdarucizumab4h后对达比加群抗凝作用所达到的逆转程度峰值，疗效指标基于释凝血酶凝固时间（dilutethrombintime，dTT）、蝰蛇毒凝血酶时间，次要终点事件为止血功能恢复情况。结果显示，首次注射Idarucizumab后两组患者峰逆转程度为%，88%~98%的患者服用Idarucizumab后检测结果恢复正常，且证据显示在数分钟之内即可迅速发挥逆转效果。24h后79%的患者血液中非结合达比加群浓度仍低于20ng/ml，该浓度下达比加群几乎不产生抗凝效果。

Andexanetalfa

Andexanetalfa由Ⅹa因子人工修饰而成，但无凝血酶原催化凝血活性。因它与Ⅹa因子结构十分类似，故可与Ⅹa抑制剂结合从而具有逆转Ⅹa因子抑制剂潜在疗效。前期动物实验显示Andexanetalfa逆转效果迅速，并可减少出血，拮抗效果呈剂量相关性。

在年美国心脏协会科学年会上报告的ANNEXA-A试验是一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在比较Andexanetalfa与安慰剂相比的有效性和安全性。结果显示，Andexanetalfa（PRT）可有效逆转Xa因子抑制剂阿哌沙班的抗凝作用。在ANNEXA-A研究中，andexanetalfa治疗组（n=21）的Xa因子活性降低94%，安慰剂组（n=9）降低9%（P.）。两组的游离阿哌沙班浓度分别降低9.3ng/mLvs.1.9ng/mL（P.），而且治疗组受试者在2~5分钟内完全恢复凝血酶的比例为%，对照组组仅为11%（P0.）。受试者也未出现严重不良事件或血栓事件。

公布于AHA的ANNEXA-R研究数据显示，Xa因子抑制剂逆转剂andexanetalfa可成功逆转利伐沙班及阿哌沙班在老年人中的抗凝作用。ANNEXA-R受试者均未出现严重不良事件、注射反应及血栓事件等安全性问题，治疗组受试者抗Xa因子活性平均百分比变化为97%。首剂量用药后抗Xa因子活性百分比变化（95%，P.0vs.安慰剂）、Xa因子降低80%以上（andexanetalfa%，安慰剂0%，P.0）、游离利伐沙班浓度平均变化（治疗组降低23.4ng/mL，对照组降低4.2ng/mL，P.0）、凝血酶生成变化（治疗组恢复96%，对照组恢复7%，P.0）等二级终点全部达标。

PER

PER是一种合成的小分子广谱抗凝拮抗剂，可与抗凝药非共价结合从而阻止抗凝药与体内凝血因子相互作用。可以逆转的药物包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。可以说，这个药物就像东邪黄药师先生的九花玉露丸，基本上属于包解百毒的万金油。

首项评估PER逆转疗效的临床随机对照试验在年就发表于《新英格兰医学杂志》，这一个研究不是一个随机对照的研究，而是而一个观察性实验，全文以letter的形式发表在论文一隅。该研究纳入80例健康者，该项双盲安慰剂对照试验纳入了80例健康者，给予其PER，单独给药或者在依度沙班60mg之后给药。在接受依度沙班后，受试者的平均全血凝固时间增加了37%。但在PER给药后，受试者全血凝血时间在10分钟或之内减少至其正常基线值的10%，且该作用可持续24小时，而安慰剂组需要12-15个小时才能达到同一水平。

孔较瘦有话说

相较传统抗凝药，NOAC在心房颤动卒中预防上具有更高的风险效益比，尤其是发生致命性出血并发症或在紧急情况需要终止其抗凝作用时，拮抗剂可有效减少患者的死亡率，为患者提供更为可靠的生命保障。目前NOAC特异性拮抗剂的研发已初见成效，用于快速逆转达比加群的抗凝效果的idarucizumab已在美国上市使用。可逆转Ⅹa因子抑制剂的Andexanetalfa和PER同样显示出广阔应用前景，但其疗效和安全性还有待进一步评估。另一方面，促凝血药物是否能减少NOAC相关出血，改善预后还需高质量的文献支持，进一步的研究应纳入死亡率等与临床预后相关的重要指标，进一步评其有效性和安全性。与此同时，在特异性拮抗剂大规模应用于临床之前，对症支持治疗仍是目前临床上处理NOAC相关出血事件的主要手段。NOAC的非特异性逆转药物

NOAC的非特异性逆转药物

处理NOAC出血的传统促凝血药物包括rFⅦa、PCC、活化的凝血酶原复合物（aPCC）和新鲜冰冻血浆。市售PPC与aPCC有效成分为凝血酶原和其他凝血因子。目前文献报道促凝血药物是否可逆转NOAC抗凝作用，减少出血尚存争议，其证据多基于相关动物实验和体内/体外研究。

达比加群

达比加群可直接与凝血酶结合发挥抗凝作用。1项小规模的随机对照体内试验显示4因子凝血酶原复合物（4-factorprothrombin







































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