房颤抗凝新动态,梁岩教授解读2021NO

非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOAC）是房颤患者预防卒中的首选抗凝药物。近年来，NOAC的使用取得了长足的进步。今年4月，欧洲心律协会（EHRA）对版NOAC实用指南进行了更新。那么，更新主要集中在哪些方面？基于哪些循证证据？在第32届长城心脏病学大会（GW-ICC）上，中医院梁岩教授进行了解答。

NOAC适应证拓展

与年指南相比，新指南中NOAC的适应证在生物瓣膜置换后、经导管主动脉瓣置换术（TAVR）术后和肥厚型心肌病方面进行了拓展。

1.生物瓣膜置换后

巴西的一项多中心、随机对照研究纳入了例二尖瓣生物瓣置换后正在或准备进行口服抗凝治疗的成年患者（永久性、阵发性/持续性房颤或房扑）。患者随机进行利伐沙班或华法林治疗。

研究显示，利伐沙班组有3.4%的患者死于心血管原因或血栓栓塞事件，卒中发生率为0.6%，大出血发生率为1.4%；华法林组有5.1%死于心血管病，卒中发生率为2.4%，大出血发生率为2.6%。其他严重不良事件的发生率相似。

研究表明，在二尖瓣生物瓣置换后的房颤患者中，应用利伐沙班的疗效和安全性均不劣于华法林。

2.TAVR后

（1）OCEAN试验

OCEAN前瞻性、观察性队列试验对日本14个中心的例因重度主动脉瓣狭窄接受TAVR治疗的患者进行探究。研究中，例合并房颤的患者（15.6%）进行抗凝治疗，其中例（56.3%）使用NOAC，例（43.7%）使用华法林。

中位随访天显示，无论是否经过校正，NOAC组患者的死亡率均显著低于华法林治疗组。

（2）欧洲胸外科医师协会的观察性研究

欧洲胸外科医师协会进行的观察性研究纳入了例TAVR患者。其中，例（55.7%）患者为窦性心律，例（44.1%）为房颤患者。

研究显示，51.8%的房颤患者接受阿哌沙班治疗，48.2%接受华法林治疗。与华法林患者相比，进行阿哌沙班治疗的房颤患者的30天安全终点事件发生率显著降低，急性肾损伤及威胁生命大出血发生率降低，天主要不良事件发生率无明显差异。

研究表明，在接受治疗的TAVR患者中，阿哌沙班组房颤患者的早期安全终点事件发生率明显低于华法林组。

3.肥厚型心肌病

韩国真实世界研究入选了例肥厚型心肌病合并非瓣膜性房颤的患者。在研究中，共例患者进行NOAC治疗（利伐沙班38.0%，达比加群21.6%，阿哌沙班26.6%，艾多沙班13.8%），例患者进行华法林治疗。

在平均1.6年的随访期间，NOAC组缺血性卒中、脑出血、胃肠出血、死亡和复合结局的发生率均显著低于华法林组。在对单个NOAC的分析中，所有类型NOAC的缺血性卒中和复合终点的发生率均低于华法林组。

研究表明，在真实世界中，使用NOAC进行肥厚型心肌病合并房颤患者的脑卒中一级预防较华法林具有更高的有效性和安全性。

NOAC患者出血的管理

进行NOAC治疗的患者在发生危及生命或关键部位的出血时，可应用依达赛珠单抗（达比加群）或Andexanet-alfa（Ⅹa因子抑制剂）进行治疗。

1.依达赛珠单抗

（1）RF-VFRSEADⅢ试验

RF-VFRSEADⅢ多中心临床试验共纳入了例无法控制或危及生命的出血患者（A组）和例即将接受手术或其他侵入性手术（B组）的患者。研究的主要终点为以稀释的凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝结时间（ECT）测定的小时内最大逆转率。

研究显示，在A组中，45.5%的患者发生了消化道出血，32.6%发生了颅内出血，在可评估患者中，出血停止的中位时间为2.5h。在B组中，93.4%的患者围手术期止血正常，5.1%轻度异常，1.5%中度异常。

研究表明，在数分钟内，依达赛珠单抗可完全逆转达比加群的抗凝作用，持续时间达24h。在紧急情况下，依达赛珠单抗可快速、持久、安全地逆转达比加群的抗凝作用。

（2）RE-VECTO项目

RE-VECTO项目第一次分析了依达塞珠单抗在全世界范围内的应用。研究显示，36%的患者需要依达赛珠单抗用于急诊手术/手术；＞98%的达比加群治疗患者适当应用了5g依达赛珠单抗。在真实世界中没有出现与依达赛珠单抗使用相关的不良事件。

2.Andexanet-alfa

Andexanet-alfa是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，可用于逆转Xa因子抑制剂的抗凝作用。

一项真实世界研究纳入了北美和欧洲63个中心的例急性大出血患者。患者在18h内应用过阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班或每天1mg/kg的低分子肝素。

研究显示，在例进行阿哌沙班治疗的患者中。抗Xa因子活性中位数从基线.7ng/ml下降到首剂后的11.1ng/ml（下降92%）；4h、8h、12h后分别较基线下降32%、34%、38%。在例接受利伐沙班治疗的患者中，中值从.8ng/ml下降到14.2ng/ml（下降92%）；4h、8h、12h后分别较基线下降42%、48%、62%。在16例接受艾多沙班治疗的患者中，中值从0.48IU下降到0.15IU（下降75%）。

研究表明，在82%的患者中，Andexanet-alfa在12h内具有优秀或良好的止血效果。

NOAC在亚洲人群中的使用

亚洲人群的特点：

亚洲患者卒中和出血的风险更高；

从50-55岁开始卒中的风险可能会增加；

亚洲患者的脑出血风险较高，或与TTR达标比例低及频繁的非心源性卒中相关；

改良的CHA2DS2-VASc评分可能更适用于亚洲患者；

亚洲人群的体重较低，肾脏疾病发生率较高，这可能会影响到NOAC的代谢、清除、谷浓度和抗Xa因子活性。

1.改良的CHA2DS2-VASc评分

亚洲和非亚洲人群房颤患者卒中风险增加的年龄阈值可能不同。

台湾的一项研究（约22.5万）显示，在例未进行抗栓治疗的患者中，CHA2DS2-VASC评分0分的男性和1分的女性仍有发生缺血性卒中的风险，而mCHA2DS2-VASC评分0分的男性和1分的女性的缺血性卒中风险明显降低；卒中事件在其他分值的患者中相差不大。研究提示，mCHA2DS2-VASc评分0分的男性和1分的女性亚洲患者，才是真正缺血性卒中的低危人群。

STROKE发表的一项研究（例）显示，与不治疗相比，华法林组患者缺血性卒中的风险降低了30%，脑出血风险相似。在亚洲房颤患者中，mCHA2DS2-VASC评分优于CHA2DS2-VASc评分，且CHA2DS2-VASC评分0分的男性和1分的女性；mCHA2DS2-VASc评分1分的男性和2分的女性进行抗凝治疗可减少事件发生率，这有利于更好地识别亚洲房颤患者栓塞风险，合理地指导抗凝治疗。

纳入约42.6万韩国非瓣膜性房颤的研究提示，在卒中低中风险人群中，CHA2DS2-VASc评分中降低现有年龄标准（由≥65岁调整至≥55岁）可能更适于亚洲房颤患者。

4项比较NOAC和华法林预防房颤卒中的大型期试验（涉及名亚洲患者）显示，亚洲患者颅内出血和缺血性卒中的发生率高于非亚洲患者。此外，在亚洲人群中，NOAC减少出血的程度更大。与非亚洲患者相比，NOAC在亚洲患者中可能具有更大的安全优势。

总体而言，临床研究或表明，NOAC可能是亚洲患者首选的抗凝治疗方案。

合并症患者口服抗凝药的应用

1.肾功能不全患者

房颤抗凝的相关Ⅲ期临床试验多除外严重肾功能不全患者或进行剂量调整。那么，在真实世界中，终末期肾病患者的抗凝情况如何？

美国的一项研究在房颤合并终末期肾病（ESRD）的患者中，进行了口服抗凝（绝大多数华法林）与不抗凝的对比。研究显示，2年时口服抗凝组患者的颅内出血、因出血入院及总住院事件发生率增加；死亡及卒中入院的发生率相当。

台湾的一项研究对比了亚洲房颤合并透析患者使用NOAC治疗的疗效和安全性。研究显示，在接受透析的房颤患者中，NOAC与华法林的疗效和安全性相当。与不使用口服抗凝药相比，在合并ESRD的房颤患者中使用口服抗凝药并不能降低缺血性卒中或体循环栓塞风险。

荟萃分析（1项RCT事后分析+6项观察性队列）显示，与华法林相比，在CKD4-5期或透析的房颤患者中应用利伐沙班或阿哌沙班的卒中或体循环栓塞情况无显著差异，大出血风险亦无显著差异。

RENAL-AF随机研究（仅在AHA年会报告）评估了房颤合并透析患者抗凝治疗的疗效。研究计划招募例患者，但入组例患者后提前终止。研究显示，与华法林相比，阿哌沙班和华法林患者的出血风险相似；卒中和栓塞发生率相当，死亡风险有升高趋势。

2.肝功能不全患者

在肝硬化患者中，促出血因子和促血栓因子并存，这些因素结合会使患者体内的平衡很容易被诱发因素打破，从而发生血栓或出血事件。指南推荐肝功能不全患者应用Child-Pugh分级来评估患者的NOAC治疗。

肝功能Child-Pugh分级和NOAC在肝病患者中的使用

韩国的一项研究在肝病患者中对比了华法林和NOAC的疗效和安全性。研究显示，在所有肝病患者中，与华法林对比，NOAC的出血和缺血性卒中发生率降低。对于明显的活动性肝病患者，NOAC与华法林组患者的出血发生率和死亡率类似；但NOAC可减少缺血性卒中和颅内出血的发生率。

一项回顾性纵向研究显示，与不抗凝相比，抗凝治疗（无论是进行华法林还是NOAC抗凝）可降低患者的全因死亡率。两组患者的出血风险无显著差异。与华法林相比，NOAC组的出血风险较低。

结语

房颤抗凝领域基本框架已经形成，在部分人群仍不断进展；

上述一些循证医学证据提供了在相关领域修改指南的依据；

NOAC的临床应用经验已逐步积累，仍有部分问题需要进一步探索；

强调在指南指导下的个体化治疗策略。

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