艾多沙班在肌酐清除率gtmL

直接口服抗凝剂（DOACs），包括达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班在预防非瓣膜性房颤（NVAF）患者的卒中风险方面优于维生素K拮抗剂；与维生素K拮抗剂不同，DOACs无需常规抗凝监测。基于ENGAGEAF-TIMI48研究第3阶段的结果，在符合减量标准的患者中，艾多沙班60mg/d减至30mg/d被允许用于预防卒中和全身性栓塞事件（SEE）。在这项研究中，艾多沙班在预防卒中/SEE方面不劣于管理良好的华法林，且与较少的大出血和心血管（CV）死亡相关。尽管华法林（特别是S-华法林）主要经过CYP2C9代谢，肾脏清除率较低，但艾多沙班也与所有其他DOAC一样，约50%通过肾脏清除（达比加群80%，利伐沙班35%，阿哌沙班27%）。鉴于高肾脏清除率，研究者推测，高肌酐清除率（CrCLmL/min）患者的艾多沙班暴露量可能较低；因此，艾多沙班在该亚群中的功效可能更低。Bohula等人在ENGAGEAF-TIMI48研究（ENGAGEAF）的亚组分析中探讨了肾功能对艾多沙班疗效的影响，发现在CrCL95mL/min的AF患者中，与华法林相比，60mg/d的相对疗效呈下降趋势（卒中/SEEHR1.36，95%CI0.88-2.10；P=0.17）；尽管60mg/d亚组的绝对事件发生率较低（1.1%/年）。然而，值得注意的是，在ENGAGEAF研究中，华法林治疗组中高CrCL患者的缺血性卒中事件发生率显著低于其他3个DOACAF关键试验已公布的该亚组中的缺血性卒中事件发生率。为进一步研究高CrCL对艾多沙班暴露量的影响，该前瞻性研究比较了艾多沙班60mg/d和75mg/d在未接受抗凝治疗且CrCLmL/min的AF患者中的药物暴露情况。研究方法

这是一项前瞻性、随机、双盲研究，NVAF患者以1:1的比例随机接受艾多沙班60mg/d或75mg/d，治疗时间长达12个月，并进行2-4周的随访。研究设计详见图1。

主要疗效结果包括卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和SEEs的复合；缺血性脑卒中、TIA和SEEs的复合；卒中和/或TIA、SEEs、心肌梗死（MI）、CV死亡和大出血的复合；次要安全结果包括重大出血（包括颅内出血）临床相关非重大出血（CRNM）的发生率，及所有被归类为大出血、CRNM或滋扰性出血事件；特别注意包括转氨酶和胆红素的联合升高（丙氨酸或天冬氨酸转氨酶≥正常上限的3倍，总胆红素≥正常上限的2倍）。

图1.研究设计

研究结果

共有例患者被随机分为艾多沙班60mg/d组（例）和75mg/d组（例）。98.2%（/）的患者完成了研究。11例患者退出研究（10例死亡；1例患者在天后退出研究）；患者随访无丢失。

两组间人口学特征和基线临床特征平衡。5例患者初始CrCLmL/min，但随后通过中央实验室测量发现CrCLmL/min。在这5例患者中，1例接受艾多沙班60mg/d，4例接受艾多沙班75mg/d。在研究过程中，没有患者发生卒中、出血或严重不良事件（表1）。

表1.基线特征

与接受60mg/d的患者相比，模型估计的艾多沙班稳态血药浓度在接受75mg/d的患者中高约25%。艾多沙班的稳态血药平均浓度在60mg组中为74.8ng/mL，在75mg组中为93.2ng/mL（表2）。

表2.按剂量估算艾多沙班稳态人群的药代动力学特征

在治疗的第30、90和天，药效学分析中患者的抗FXa平均给药前浓度范围为23.1-28.0ng/mL；艾多沙班60mg/d组为23.1-28.0ng/mL，艾多沙班75mg/d组为33.4-35.9ng/mL（表3）。图2说明了抗FXa活性与艾多沙班血药浓度之间的线性相关性。此外，事后分析显示，抗FXa水平的变化也与剂量的增加保持一致。

表3.接受艾多沙班60mg/d和75mg/d的患者在第30、60和天的抗FXa(ng/mL)测量结果

图2.艾多沙班浓度与抗FXa的药效学分析散点图

在治疗期间的mITT（未完整接受干预措施）人群中，艾多沙班60mg/d组的卒中、TIA和SEEs的复合终点发生率为0.7%（2/），而艾多沙班60mg/d组为1.0（3/）（OR1.51，95%CI0.2-18.1；P=1.）（表4）。所有事件均为卒中；无TIA或SEE事件报告。在艾多沙班60mg/d组中，2例患者发生出血性卒中（1例死亡）。在研究期间，复合终点的年事件发生率1%。

表4.不同剂量的临床结局比较

总的来说，治疗期间21例（3.5%）患者发生了临床相关出血（大出血和/或CRNM出血）；艾多沙班60mg/d组11例（3.6%），艾多沙班75mg/d组10例（3.3%）（OR0.9，95%CI0.3-2.4；P=1.）。在艾多沙班60mg/d组中，2例患者发生大出血事件（1例眼内出血，1例肌内出血）；9例患者发生CRNM出血事件；无致命性出血事件发生。在艾多沙班75mg/d组中，3例发生大出血事件（2例颅内出血[1例致命]，1例发生上消化道出血）；7例患者发生CRNM出血事件。表4总结了两组与出血相关的安全数据，两组均无患者在治疗过程中发生1例以上大出血事件。

对已确诊的卒中或出血患者的药代动力学数据进行检查，药物暴露与结局事件之间没有一致关系（表5），出现结局事件患者的药物暴露在预期范围内，与所有患者的暴露范围没有差异。

表5.卒中或出血事件患者的稳态药物分析

研究结论

本研究证实，接受艾多沙班75mg/d且高CrCL（mL/min）的AF患者比60mg/d者的药物暴露量高约25%。抗FXa水平与剂量增加呈正比；两组总体卒中和严重/临床相关出血风险相似。此外，发生不良结局事件的患者药物暴露量在预期范围内，并与所有患者中观察到的暴露范围没有差异。本研究结果继续支持艾多沙班60mg/d适用于高CrCLAF患者的卒中预防。

来源：

［1］YinO,KakkarT,DuggalA,KotsumaM,ShiM,LanzH,GrossoMA.EdoxabanExposureinPatientsWithAtrialFibrillationandEstimatedCreatinineClearanceExceedingmL/min.ClinPharmacolDrugDev.Dec7.doi:10.2/cpdd..Epubaheadofprint.PMID:.

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编辑：汪文慧

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